Entre seus trabalhos mais famosos está Y: The Last Man (2002–2008), uma série pós-apocalíptica sobre o último homem sobrevivente após uma praga misteriosa. Outro grande sucesso é Saga (desde 2012), criada com a artista Fiona Staples, uma epopeia de ficção científica e fantasia que conquistou diversos prêmios e grande popularidade. Ele também escreveu Paper Girls (2015–2019), que mistura aventura juvenil com ficção científica, e Ex Machina (2004–2010), uma crítica política ambientada em um universo com superpoderes.
Além dos quadrinhos, Vaughan trabalhou como roteirista de televisão, incluindo a série Lost. Suas obras frequentemente exploram temas como identidade, conflito social e política, sempre com personagens bem construídos e roteiros originais. Reconhecido como um dos principais escritores de sua geração, Vaughan é uma figura influente na cultura pop contemporânea.
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