Uno de sus primeros trabajos destacados fue St. Swithin’s Day (1989–1990), escrita por Grant Morrison y dibujada por Grist, donde ya mostraba una narrativa fragmentada y experimental. Sin embargo, su consagración llegó con Kane (1993–2001), una serie de novela negra protagonizada por un detective duro en una ciudad ficticia. En esta obra, Grist escribió, dibujó y publicó el cómic de forma independiente, lo que la convirtió en un referente del cómic noir moderno.
Otro de sus trabajos más importantes es Jack Staff, una serie de superhéroes independientes que mezcla historias, personajes y líneas temporales dentro de un mismo universo narrativo, alejándose de los clichés del género.
El estilo de Paul Grist se caracteriza por un uso expresivo del blanco y negro, composiciones de página innovadoras y una narración que exige la participación activa del lector. Su obra ha influido notablemente en el cómic independiente contemporáneo.
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